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在細(xì)胞治療的江湖里，急性髓系白血?。ˋML）一直是個(gè)難啃的硬骨頭。尤其是那些復(fù)發(fā)或難治（rrAML）的患者，常規(guī)化療的路越走越窄，而希望曙光——造血干細(xì)胞移植（HSCT），卻偏偏要求患者先進(jìn)到“緩解"狀態(tài)。
這就像一個(gè)死循環(huán)：想活命得上“移植"這艘船，但上船的門(mén)票是“緩解"，而你手里的“化療"牌卻打不出這個(gè)效果。于是，大家把目光投向了CAR-T，這位在其他血液腫瘤領(lǐng)域戰(zhàn)功赫赫的“細(xì)胞殺手"。
01. 理想很豐滿(mǎn)：打造一個(gè)“通用"愛(ài)情殺手
直接用病人自己的T細(xì)胞（自體CAR-T）來(lái)對(duì)付rrAML，效果一直不理想。原因很簡(jiǎn)單，經(jīng)過(guò)多輪化療的“狂轟濫炸"，病人體內(nèi)的T細(xì)胞早已是“疲憊之師"，戰(zhàn)斗力大打折扣。
所以，一個(gè)更優(yōu)的思路是：用健康捐贈(zèng)者的T細(xì)胞，打造一款“即取即用"的通用型CAR-T（異體CAR-T）。這就像從預(yù)備役里直接調(diào)來(lái)一支裝備精良、精力充沛的特種部隊(duì)。
但這支“雇傭軍"有兩個(gè)致命問(wèn)題：
(1) 敵我不分（移植物抗宿主病, GvHD）： 它可能會(huì)攻擊患者的健康組織，畢竟不是“原裝"的。必須把它原生的T細(xì)胞受體（TCR）給敲除，相當(dāng)于拆掉它的“老家導(dǎo)航系統(tǒng)"，讓它別亂跑。
(2) 被友軍誤傷（免疫排斥）： 患者自身的免疫系統(tǒng)會(huì)把這支外來(lái)部隊(duì)當(dāng)成入侵者，群起而攻之。必須把它的身份標(biāo)識(shí)——HLA-I類(lèi)分子給敲除，相當(dāng)于給它披上一件“隱身衣"，讓患者的“防御系統(tǒng)"看不見(jiàn)它。
好了，藍(lán)圖有了：我們需要對(duì)健康的T細(xì)胞進(jìn)行一番“魔改"——敲除TCR，敲除HLA-I，再敲入一個(gè)能識(shí)別AML細(xì)胞的CD33-CAR。
02. 現(xiàn)實(shí)很骨感：三件事如何一步到位？
要把這么多“改造指令"（兩種用于基因敲除的CRISPR RNP、一種用于敲入的睡美人轉(zhuǎn)座酶mRNA和一種攜帶CAR基因的慢病毒DNA）一次性、高效地塞進(jìn)嬌貴的T細(xì)胞里，是個(gè)巨大的工程挑戰(zhàn)。傳統(tǒng)的病毒載體法，流程復(fù)雜、成本高昂、周期漫長(zhǎng)，還伴隨著潛在的安全風(fēng)險(xiǎn)。有沒(méi)有一種方法，能像按一下開(kāi)關(guān)一樣，把這個(gè)“基因改造豪華大禮包"一次性精準(zhǔn)投遞到細(xì)胞里？
03. MaxCyte登場(chǎng)：從“不可能"到“一鍵搞定"
這正是這份應(yīng)用報(bào)告中，來(lái)自納瓦拉大學(xué)的研究者們所展示的核心價(jià)值。他們使用的 MaxCyte GTx™ 流式電轉(zhuǎn)染平臺(tái)，解決了這個(gè)“一步投遞"的難題。它用一種非病毒的方式，在一次電擊操作中，同時(shí)將兩種CRISPR RNP、睡美人轉(zhuǎn)座酶mRNA和CD33-CAR轉(zhuǎn)座子minicircle DNA這四種功能各異的生物大分子，成功導(dǎo)入T細(xì)胞。
這頓操作堪稱(chēng)“快、準(zhǔn)、狠"，其價(jià)值體現(xiàn)在：
• 簡(jiǎn)單高效： 整個(gè)基因工程的核心步驟被簡(jiǎn)化為一次電轉(zhuǎn)，大大縮短了制備時(shí)間。數(shù)據(jù)顯示，經(jīng)過(guò)改造，平均能獲得32.4%的CD33-CAR陽(yáng)性細(xì)胞，超過(guò)69%的細(xì)胞成功實(shí)現(xiàn)了雙基因敲除。
• 細(xì)胞友好： 這種“物理破門(mén)"的方式看似粗暴，實(shí)則溫柔。改造后的CAR-T細(xì)胞依然保持著旺盛的增殖能力和理想的細(xì)胞表型，沒(méi)有因?yàn)檫@波“電擊療法"而元?dú)獯髠?，?zhàn)斗力絲毫不減。
• 功能強(qiáng)大： 無(wú)論是體外細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)，還是在小鼠模型中的體內(nèi)抗腫瘤活性測(cè)試，這些“一步到位"的CD33-AlloCART細(xì)胞都表現(xiàn)出了與傳統(tǒng)方法制備細(xì)胞一致的、強(qiáng)大的腫瘤殺傷效果。
• 無(wú)縫放大： 最關(guān)鍵的一點(diǎn)是，這項(xiàng)技術(shù)具備良好的 scalability（可擴(kuò)展性）。無(wú)論是2x10?細(xì)胞的小試規(guī)模，還是5x10?細(xì)胞的臨床相關(guān)生產(chǎn)規(guī)模，細(xì)胞的改造效率、表型和功能都高度一致。這意味著，這項(xiàng)技術(shù)從實(shí)驗(yàn)室走向臨床、實(shí)現(xiàn)商業(yè)化生產(chǎn)的道路是通暢的。最終，5x10?的起始細(xì)胞可以收獲超過(guò)3x10?的純化后CAR-T產(chǎn)品。
04. 總結(jié)：選擇 MaxCyte，選擇效率
面對(duì)rrAML這個(gè)頑固的敵人，科學(xué)家們?cè)O(shè)計(jì)出了一款精密的“通用型"CAR-T細(xì)胞療法。而MaxCyte的電轉(zhuǎn)染技術(shù)，則成為了鍛造這把神兵利器的關(guān)鍵“智造平臺(tái)"。它用一種非病毒、一步式、可規(guī)?；姆椒?，解決了復(fù)雜的細(xì)胞工程遞送難題，讓“即取即用"的CAR-T療法離現(xiàn)實(shí)更近了一步。
這不僅是對(duì)一項(xiàng)技術(shù)的驗(yàn)證，更是為那些在困境中掙扎的AML患者，點(diǎn)亮了一盞新的希望之燈。
* 本文轉(zhuǎn)載自「拓普百奧」微信公眾號(hào)，作者：宇文數(shù)學(xué)
▍關(guān)于MaxCyte：
MaxCyte成立于1999年，總部位于美國(guó)馬里蘭州，是一家細(xì)胞工程電穿孔技術(shù)解決方案提供商。利用其ExPERT™電轉(zhuǎn)平臺(tái)，能夠高效、穩(wěn)定地實(shí)現(xiàn)大規(guī)模細(xì)胞的工程化處理，滿(mǎn)足從早期研究、臨床開(kāi)發(fā)到商業(yè)化生產(chǎn)的全階段細(xì)胞轉(zhuǎn)染需求，廣泛服務(wù)于抗體蛋白表達(dá)、疫苗開(kāi)發(fā)、基因編輯以及細(xì)胞與基因治療等領(lǐng)域?！?作為MaxCyte中國(guó)南區(qū)總代，上海昊擴(kuò)將為您在研發(fā)、臨床到商業(yè)化生產(chǎn)的不同階段，提供滿(mǎn)足您細(xì)胞轉(zhuǎn)染量需求的專(zhuān)業(yè)解決方案與技術(shù)支持。
▍關(guān)于上海昊擴(kuò)：
上海昊擴(kuò)科學(xué)器材有限公司成立于2019年，總部位于上海，是一家實(shí)驗(yàn)室設(shè)備/耗材及分析儀器的專(zhuān)業(yè)服務(wù)商。公司致力于為生物、醫(yī)藥、物性檢測(cè)、化工分析、食品、工業(yè)生產(chǎn)等相關(guān)領(lǐng)域客戶(hù)提供國(guó)內(nèi)外高科技專(zhuān)業(yè)設(shè)備以及技術(shù)咨詢(xún)服務(wù)。
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